心脏生物标志物在心血管疾病诊断治疗中的进展
近
20多年来，随着生物科学技术的飞速发展，心脏标志物领域出现以肌钙蛋白（cTn）为核心、肌红蛋白、高敏 C-反应蛋白（ hsCRP）、利钠肽（ BNP）等为代表的一系列新标志物，促进了心血管病诊断水平的提高，也使鉴别诊断、判断预后的能力大大提高。
特别是肌钙蛋白的检测出现后，临床提出急性冠状动脉综合征，扩展了诊断治疗观念，促进了急性心肌梗死新标准的建立。因此，当代国际心血管病的顶级权威学者
Braunwald于 2006年在 NATURE上发表《心脏标志物，当代状况报告》一文提出 20年来心血管病领域最令人激动的发现均与心脏标志物相关。 1999年ESC / ACC / AHA提出新的心肌梗死诊断标准，在临床缺血症状、心电图病理性 Q波、缺血性 ST段抬高或压低及冠状动脉检查异常的诊断标准上，增加了“cTn典型上升和逐渐下降”，突出了cTn的地位。2007年 ESC/ ACC /AHA和 WHF组成工作组发布“心肌梗死全球统一定义”。我国心血管病学分会及中华心血管病杂志编委会专家研讨会亦一致同意采用统一定义。2007年急性心肌梗死新定义公布，心脏标志物再次改写急性心肌梗死定义。从此，Harvey五指法之一的实验室检查，作为心脏标志物的肌钙蛋白由辅助诊断成为核心，其内涵和外延不断发展。其它心脏标志物按其反应的病理机制亦迅速推动心血管病领域的发展。
目前临床检测的心脏标志物可分为
5大类：包括 cTn、肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌红蛋白、缺血修饰蛋白（IMA）。
一、心肌缺血坏死的标志物
1. cTn
临床心肌缺血坏死诊断中应用的两类生化标志物：①早期标志物，指症状出现后
6h内血中标志物就有升高，肌红蛋白在发病后 2h就有升高，但特异性不高。CK-MB也可作为早期标志物，一般 3~8h升高。②确定标志物，发病后 6~9h出现增高，并持续数天，对心肌损伤的敏感性和特异性较高。
发病后
cTn出现较早（4~12h），并持续 4~10d，目前存在更敏感的 cTn。一项研究报告指出，患者 3h内发生胸痛，怀疑急性心肌梗死，以 cTnI≥0.04μg/L为切点，阴性预测值 84.1%，阳性预测值 86.7%，为目前心肌缺血坏死最好的标志物。 cTn是心肌肌元纤维细丝上的调节收缩蛋白，主要由 cTnI, cTnC, cTnT3个亚单位组成，血清中浓度很低，当心肌细胞受损后它能快速持续释放入血中，血清浓度可成倍升高。因此，对心肌坏死具有高度敏感性。cTnI和 cTnT还有高度的心肌特异性，在检测心肌损伤时的临床价值相同。
cTnC与钙离子结合存在于骨骼肌及心肌，无心肌特异性。
心肌缺血坏死标志物的测定在临床急性冠状动脉综合征的诊断中至关重要。急性冠状动脉综合征是冠状动脉内斑块破裂后急性心肌缺血引起的多种临床综合征，患病率、致死及致残率高，因此，对非创伤性胸痛患者需要迅速作出判断。根据心电图改变，可分为
ST段抬高型心肌梗死（ STEMI）和非 ST段抬高型心肌梗死（ NSTEMI），表现为 ST段下降，T波改变，或者心电图未见异常；STEMI及 NSTEMI治疗上有实质性差异，必须正确判定。非 ST段抬高型急性冠状动脉综合征（ NSTEACS）分为 NSTEMI及不稳定型心绞痛，两者有共同的发病机制及类似的临床表现，但前者缺血强度更大、时间更长并引起不可逆心肌损害，临床依据心肌损伤标志物来判定，包括 cTnI、cTnT、CK-MB及肌红蛋白。STEMI与 NSTACS患者的死亡、反复缺血事件发生率有显著差异。早期诊断及治疗能减少心肌损伤范围，作出危险分层，迅速诊断并开始靶向治疗，是当前临床研究领域的重点。
2.CK-MB
CK存在于人体心脏、骨骼肌及脑组织的细胞质和线粒体中，与细胞内能量转运、肌肉收缩有直接关系，横纹肌中含量丰富，其次为心肌、脑、神经组织和平滑肌，这些组织的损伤均会使血液中
CK升高。CK的同工酶有 CK-MB、CK-BB和 CK-MM3个，分别存在于心、脑和肌肉。急性心肌梗死时血中CK-MB可显著升高，而肝肾疾病、肺梗死或溶血等情况 CK-MB均不升高。一般急性心肌梗死患者心肌损伤 3~8h后 CK-MB升高，16~24h达高峰，可升高10~20倍，是几个酶中升高最早，幅度最大的，而 3d后基本恢复正常。1979年 WHO制订的急性心肌梗死 3条标准中CK-MB的变化是其中之一，其被作为诊断急性心肌梗死的金标准沿用至今。CK-MB可作为诊断急性心肌梗死早期标志物，但特异性、敏感性不及 cTnT或cTnI，因骨骼肌损伤或围手术期 CK-MB也可升高。连续监测 CK-MB，其特征性的升高与下降对急性心肌梗死的诊断有特异性。
3.肌红蛋白
肌红蛋白是一种含血红素的呼吸蛋白质，在人横纹肌、心、脑中含量丰富，心肌受损、缺氧、损伤后小分子量的肌红蛋白（分子量
7800）迅速释放入血液，1h左右血清浓度即升高，并可在 6~9h达高峰，较 CK-MB的释放早 3~6h。与CK一样，骨骼肌含大量肌红蛋白，骨骼肌损伤的患者血清中肌红蛋白也升高，降低了其特异性，所以诊断心肌梗死时其临床价值主要是排除心肌梗死（阴性结果）。单凭肌红蛋白的升高不足以判定急性心肌梗死，应6h后测肌钙蛋白。
4. IMA
新近发现的标志物，有报道心肌缺血时，人血清白蛋白与钴的结合能力下降，在不稳定性心绞痛患者中可发现，非钴结合的蛋白（即
IMA）升高，敏感性91%。但检测心肌梗死的敏感性低，肌肉缺血、低白蛋白 ,体力活动均会影响 IMA。现美国 FDA批准此标志物可用于在cTn阴性及心电图正常的患者中排除心肌缺血，国内未见报道。
二、血流动力学障碍的标志物
1.BNP及
N末端脑钠肽（NT-proBNP）
二者主要是心室壁张力增加时从心肌细胞释放，是心功能障碍时最敏感和特异的指标之一，BNP具有划时代的意义。作为心力衰竭诊断的唯一实验室指标及客观指标被ESC / ACC / AHA及美国临床生化学院纳入诊断标准或指南中，ESC 2008及 ACC 2009修订心力衰竭诊断指南均强调BNP的作用。两者在生物学方面有所差异，如体外稳定性，但均有相似的应用价值。BNP与 NT-proBNP比值（BNP / NT-proBNP）受肾功能影响较小，同时 BNP / NT-proBNP是急性冠状动脉综合征患者死亡最有力的预测指标之一。急性心肌梗死时 BNP /NT-proBNP升高包括心肌收缩功能障碍、心室舒张功能受损及心肌击昏的心脏前负荷增加所致；在不稳定型心绞痛、NSTEMI及 STEMI患者中其升高与死亡率密切相关，提示心肌缺血即使没有坏死也可释放 BNP。所以 BNP /NT-proBNP不仅是血流动力学障碍的指标，也可作为心肌缺血指标，已为多项研究证实。
BNP在血浆中的迅速升高与心肌梗死范围成比例，所以有预后意义。
Lemos等（2001，NEJM）报道 1 600例 NSTEACS患者 BNP在最低 4分位时死亡率＜1%，但最高分位时死亡率为15%（P＜0.0001）。BNP预后价值与死亡率之间关系，独立于年龄、肾功能不全及左心室功能障碍等危险参数，并可作为 cTn的补充。
NT-proBNP在前壁心肌梗死后呈双相性表现，急性冠状动脉综合征患者常在入院时升高，其晚峰与预后不良相关。
BNP /NT-proBNP是急性冠状动脉综合征患者死亡的最有力预测指标之一。同时 BNP/ NT-proBNP也是心肌缺血主要标志物之一，如果 cTn阴性患者 BNP / NT-proBNP水平较高，预示随后 cTn水平将会升高；若非典型胸痛患者心电图无变化， cTn未升高，但 BNP水平低于 100mg/L，即表示心血管事件风险很低；急性冠状动脉综合征患者即使 cTn为阴性，高BNP水平是死亡预测指标，如果进行性升高，则表示急性心力衰竭即将到来。BNP也可用以判断治疗效果，有学者报道BNP在失代偿心力衰竭及心脏瓣膜疾病中的应用，在抗急性心力衰竭药物治疗后 5d BNP下降＞30%，预示存活率大大提高。BNP对二尖瓣反流的严重度判断也有帮助。
2.炎症指标包括
hsCRP、髓过氧化物酶（
MPO）、细胞因子。炎症过程参与动脉粥样硬化斑块的形成，并使易损斑块不稳定，导致急性冠状动脉综合征。因此，一些炎症介质可作为首次急性冠状动脉综合征事件风险及急性冠状动脉综合征后并发症的预测指标。
（
1）hsCRP。多项临床实验证明 hsCRP对急性冠状动脉综合征、STEMI及 NSTEACS患者均有预后判断能力。且 cTn阴性患者 hsCRP有额外预后价值，其预后信息独立于临床病史及心电图资料。美国国家临床生化科学院将之包括在危险分层中，推荐级别为Ⅱa。
（
2）脂蛋白相关磷脂酶 A2（LP-PLA2）。LP-PLA2-2¬PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.cn是促进动脉斑块形成中的重要炎症介质，可预测心血管事件的发生率，独立于其他传统危险因素。有研究报道，血浆中LP-PLA2升高预示有斑块形成和（或）破裂的危险性，其患冠心病的危险较其他人高 37%。在鉴别高危患者方面，LP-PLA2与 hsCRP相互补充，联合检测可提高预测冠心病的价值。
（
3）其他白介素 6、MPO。后者在冠状动脉床激活时从白细胞中释放出来。
三、心脏标志物的联合应用
多种心脏标志物联用可诊断或鉴别诊断症状类似的不同心脏病，如急诊胸痛、呼吸困难、可疑心脏病发作、肺栓塞、肺部疾病恶化、主动脉夹层等。一些心脏标志物本身有不同的灵敏度和特异性。急性心肌梗死胸痛发病
6h以内，多用早期标志物如肌红蛋白、CK-MB与确诊标志物 cTn联用，以快速鉴别胸痛患者，迅速给予治疗。
对心血管事件进行危险评估时，可将反映不同病理机制的生物标志物联用，如
cTn与 hsCRP、BNP或NT-proBNP中的一种或几种，以提高对心血管事件危险评估水平。Sabatine等（Circulation，2002）报道显示 cTn、hsCRP及BNP指标升高均对死亡、心肌梗死或心力衰竭有独立预测价值。
综上所述，目前检测心脏生物标记物可用于辅助一级预防及筛查，并可用于心血管病诊断、预后及治疗策略的选择；生物标记物可无创性观察急性冠状动脉综合征的内在原因及结果，因早期诊断及治疗可减少心肌损伤，并可用于心肌缺血患者危险分层；联用多项标记物可增加其判断预后的价值。
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