心房颤动：目前的认识和治疗建议2015（上）
有关心房颤动(房颤)新的基础与临床研究结果不断问世，有些刷新了对房颤发生机制的认识，有些新的循证医学证据催生了新的治疗观点，完善了以前的治疗策略。为此中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会组织专家对《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2012》进行了修订，形成了《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015》。全文发表于《中华心律失常学杂志》。医脉通节选重要内容，摘编如下：
背 景
2012年中华医学会心电生理和起搏分会(CSPE)发表《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2012》以来的3年间，有关心房颤动(房颤)新的基础与临床研究结果不断问世，有些刷新了对房颤发生机制的认识，如转子(Rotor)学说、自主神经调节学说等；有些新的循证医学证据催生了新的治疗观点，完善了以前的治疗策略，如新型口服抗凝药(NOAC)的应用、左心耳干预预防房颤患者血栓栓塞事件等。2014年J Am Coll Cardiol发表了《2014AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation》，提供了大量新的学术信息和专家们的新认识。与此同时，国内学者们在房颤的基础与临床研究中亦有新发现、新体会、新认识。
一、心房颤动的分类
房颤是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。房颤在心电图上主要表现为：P波消失，代之以不规则的心房颤动波；RR间期绝对不规则(房室传导存在时)。心房因无序电活动而失去有效收缩，且房室结对快速心房激动呈现递减传导，造成极不规则心室律以及快速或缓慢心室率，导致心脏泵血功能下降，心房内附壁血栓形成。
根据房颤发作的持续时间可将房颤分为阵发性房颤(paroxysmal AF)、持续性房颤(persistent AF)、长程持续性房颤(long-standing persistent AF)和永久性房颤(permanent AF)。此外，基于临床诊疗的需要，对首诊房颤(first diagnosed AF)和非瓣膜性房颤(non-valvular AF)的定义亦加以介绍(表1)。阵发性房颤：发作后7 d内能够自行或干预后终止的房颤，其发作频率不固定。持续性房颤：持续时间超过7 d的房颤。长程持续性房颤：持续时间超过12个月的房颤。永久性房颤：特指医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律(窦律)的一种房颤类型，主要反映了患者和医生对于房颤的一种治疗态度，而不是房颤自身的病理生理特征，可在患者和医生的治疗倾向性、治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类。首诊房颤：首次检测到的房颤，不论其是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症等。非瓣膜性房颤：指无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜、二尖瓣修复情况下发生的房颤。
二、心房颤动的抗栓治疗
1．房颤患者血栓栓塞及出血风险评估：
(1)血栓栓塞危险评估(CHADS2和CHA2DS2-VASc评分)：
房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的，对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险。CHADS2评分法可帮助确定房颤患者的危险分层，CHADS2评分≥2的患者血栓栓塞危险因素较高，应接受抗凝治疗。CHA2DS2-VASc评分≥2者需服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林或不进行抗栓治疗均可；无危险因素，即评分0分者不需抗栓治疗。与CHADS2评分比较，CHA2DS2-VASc评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值(表3)。国人的数据也提示，与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc评分可更准确地预测栓塞事件；房颤患者的生存曲线也与CHA2DS2-VASc评分相关，但与CHADS2评分不相关。
(2)抗凝出血危险评估(HAS-BLED评分)：
在抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行评估，易引起出血的因素包括高血压、肝肾功能损害、脑卒中、出血史、国际标准化比值(INR)易波动、老年(如年龄>65岁)、药物(如联用抗血小板或非甾体类抗炎药)或嗜酒。HAS-BLED评分≤2分为出血低风险者，评分≥3分时提示出血风险增高。
从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗的适应证(CHA2DS2-VASc评分≥2)仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED评分≥3的患者，应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素，并在开始抗凝治疗之后加强监测。若服用华法林，应尽量保证INR在有效治疗窗内的稳定性。
2．抗栓药物选择：
选择抗凝药物应考虑的事项
A．特殊房颤人群的抗凝治疗：在一些特殊房颤患者群中，华法林的应用经验相对较多，具体用法要根据情况确定，而其他NOAC的作用还有待评估。
ⅰ.老年房颤患者的抗凝治疗：鉴于老年房颤患者服用华法林获益，不建议将老年人的抗凝强度调整为INR<2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林，因在≥75岁的房颤患者，应用阿司匹林带来的风险超过获益。因为缺乏循证医学证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。但中国人脑卒中的类型与欧美国家有差异，出血性脑卒中的比例较高；有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白种人高。日本房颤指南靶目标建议为INR 2.0～3.0(Ⅰ，A)，但对于年龄≥70岁的患者建议INR 1.6～2.6(Ⅱa，C)。
ⅱ.房颤患者冠状动脉介入治疗(PCI)后的抗栓治疗：为预防支架内血栓形成，双联抗血小板治疗日益受到重视。但是对于冠心病接受PCI术的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加患者死亡率和主要心血管不良事件的发生率。三联抗凝和抗血小板药物[华法林、阿司匹林(75～100 mg)和氯吡格雷(75 mg)]联合应用30 d内的严重出血发生率为2.6%～4.6%，而延长至12个月时则增加至7.4%～10.3%。对于冠心病行PCI术后的房颤患者，应根据患者血栓危险分层、出血危险分层和冠心病的临床类型(稳定型或急性冠脉综合征)决定抗栓治疗的策略和时间，急性冠脉综合征合并房颤时的抗栓治疗(详见特殊类型的心房颤动)。另外，植入支架的类型也影响联合抗栓治疗的时间，在同样情况下植入金属裸支架者三联抗栓时间可少至4周，而植入药物洗脱支架者要联合抗栓治疗3～6个月。因此，对于房颤伴冠心病需接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架，减少三联抗栓治疗的疗程；亦可优先选用桡动脉途径行PCI治疗，减少围术期的出血并发症。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(2.0～2.5)；同时可应用质子泵抑制剂，减少消化道出血的并发症发生。在冠心病稳定期(心肌梗死或PCI后1年)若无冠状动脉事件发生，可长期单用口服抗凝治疗(华法林或NOAC)。
ⅲ.血栓栓塞患者的抗凝治疗：既往有血栓栓塞史的房颤患者是脑卒中的高危人群，需抗凝治疗。迄今关于缺血性脑卒中急性期抗凝治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性脑卒中后的最初2周内脑卒中复发的风险最高，然而在脑卒中急性期进行抗凝治疗会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐发病2周内的缺血性脑卒中患者进行抗凝治疗。发病2周后若无颅内出血或梗死后出血应开始抗凝治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。对于发生TIA的房颤患者，在排除脑梗死或出血后应尽早开始抗凝治疗。NOAC对脑卒中的二级预防同样有效，其中ROCKET-AF研究入选的脑卒中后患者比例最高。对所有脑卒中或TIA患者在抗凝治疗开始前，均应很好地控制血压。房颤患者在应用华法林抗凝过程中出现中枢性或周围性血栓栓塞事件，如抗凝强度已在治疗范围，增加另外一个抗血小板药物不如提高华法林的抗凝强度，使INR最高达到2.5～3.0；如果服用小剂量的NOAC出现血栓栓塞事件，也可改为大剂量。
B．长期抗凝治疗的风险、并发症及其处理：长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4周，在长期用药过程中多种药物和食物会影响华法林的抗凝强度。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，不超过3.5，可暂时不调整剂量，2 d后复查INR；或把每周华法林剂量减少10%～15%。在抗凝过度(INR>4.0)但不伴有出血的情况下，可停止给药1次或数次，一般在停用华法林3 d INR会下降至治疗范围。如遇到外伤和轻度出血，包扎止血后观察出血情况，有继续出血者除停服华法林外可以口服维生素K1(10～20 mg)，一般在12～24 h后可终止华法林的抗凝作用。需急诊手术或有大出血者，可考虑静脉注射维生素K1(5～10 mg)，在3 h内可以终止华法林的抗凝作用。如疗效不明显，除可追加维生素K1外，尚可输入新鲜冷藏血浆以增加各种凝血因子，应用凝血酶原复合物可以更有效而迅速地逆转抗凝过度引起的出血。过多输入血液制品可促进血栓栓塞的形成，使用大剂量维生素K1也有相同的危险，因此，应根据患者的出血情况和INR值调整血液制品和维生素K1的用量。对非瓣膜性房颤患者，在活动性出血停止后，再根据对患者血栓栓塞和出血风险的评估决定是否重新开始抗凝治疗。发生与华法林相关的颅内出血患者，在随访头颅CT扫描确定颅内血肿逐步吸收后，大多数可在颅内出血后2～4周重新开始抗凝治疗，因NOAC与华法林相比可明显减少颅内出血的风险，这部分患者也可考虑改用NOAC。对于服用NOAC的患者，在出现严重出血并发症时也应首先停用抗凝药物，并根据出血情况对症治疗，必要时可应用凝血酶原复合物，新的特异性止血药也在开发中。静脉应用维生素K1，应注意药物变态反应的风险。在计算华法林抗凝治疗的稳定性TTR时，应选择≥6个月的INR监测值进行计算，并排除最初6周的INR值。TTR<60%、6个月内有2次INR>5.0、有1次INR>8.0或6个月内有2次INR<1.5，均为INR不稳定，对于这部分患者应寻找引起华法林抗凝强度波动的原因，包括是否按要求剂量规律服用华法林、是否有饮食变化或加用其他药物等。多个随机对照研究提示，亚洲人服用华法林抗凝强度的稳定性低于非亚洲人，这部分可以解释亚洲人群服用华法林有相对较高的颅内出血风险。亚洲人华法林抗凝强度稳定性较低的可能原因包括亚洲丰富的饮食文化影响、没有找到和/或很好地遵循调整华法林剂量的经验、患者的教育不到位及人种基因。荟萃分析也发现，亚洲房颤患者应用NOAC尤其是达比加群酯的获益超过非亚洲人。
抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效，频繁监测凝血功能则影响患者长期治疗的依从性。建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行管理及家庭监测均有助于在一定程度上克服其局限性。
建议
Ⅰ类推荐：
①除存在抗凝禁忌证者外，所有房颤患者应根据脑卒中危险因素和出血风险及风险/效益比选择合适的抗凝治疗，个体化抗凝治疗策略的制定和成功实施均需患者参与(证据级别B)；
②CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者应长期口服华法林，调整药物剂量使INR维持在2.0～3.0。在抗凝治疗开始阶段，INR应至少每周监测1～2次，抗凝强度稳定后可每月监测1次(证据级别A)；
③应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者，也可应用NOAC(证据级别B)；对于应用华法林的患者，如抗凝强度不稳定，在排除可纠正的影响INR波动的原因后，可考虑改用NOAC(证据级别C)；应用NOAC前应评价患者肾功能，并根据患者肾功能情况，至少每年评价一次(证据级别B)；
④不同类型房颤的抗凝治疗原则一样(证据级别B)；房扑的抗凝治疗原则与房颤相同(证据级别C)；
⑤瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INR在2.0～3.0；已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位(证据级别B)；
⑥应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估(证据级别C)。
Ⅱa类推荐：
①非瓣膜性房颤患者，如CHA2DS2-VASc评分为0可不予抗栓治疗(证据级别B)；
②对于CHA2DS2-VASc≥2且合并终末期肾病(CrCl<0.25 ml/s)或在透析的非瓣膜性房颤患者，应用华法林进行抗凝是合理的(INR 2.0～3.0，证据级别B)。
Ⅱb类推荐：
①非瓣膜性房颤患者，在CHA2DS2-VASc评分为1时，不予抗栓、口服抗凝药物或阿司匹林均可(证据级别C)；
②对于合并房颤的冠心病患者，如CHA2DS2-VASc评分≥2，行PCI治疗时应尽量选择金属裸支架，以减少术后联合抗栓治疗的时间(证据级别C)；
③接受PCI后，可应用氯吡格雷与华法林联合治疗(证据级别B)；
④在冠心病稳定期(心肌梗死或PCI后1年)，可单用华法林(证据级别B)或NOAC治疗(证据级别C)。
3．抗栓治疗的中断和桥接：
桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。
对接受华法林治疗的房颤患者行外科手术或有出血风险的操作时，若非急诊手术，可采取以下治疗方案：①血栓栓塞风险较低或恢复窦律的患者，可不采用桥接治疗，中断华法林1周至INR恢复到正常范围；在止血充分的情况下重新开始华法林治疗；②具有较高血栓栓塞风险的患者(人工机械心脏瓣膜、脑卒中病史、CHA2DS2-VASc积分≥2)通常采用桥接治疗。多数患者术前5 d停用华法林，当INR<2.0时(通常为术前2 d)，开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6 h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24 h停用。根据手术出血的情况，在术后12～24 h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗；③若INR>1.5但患者需及早手术，可予口服小剂量维生素K(1～2 mg)，使INR尽快恢复正常。BRUISE CONTROL研究显示，对于需植入起搏器或植入型心律转复除颤器(ICD)的患者，与肝素桥接治疗相比，不中断华法林治疗显著降低囊袋血肿的发生率，而两组患者的主要手术和血栓栓塞并发症无明显差异。因此，对中高度血栓栓塞风险的患者植入起搏器或ICD时，建议在围术期持续应用华法林，使INR维持在治疗水平。
服用NOAC的房颤患者若需接受外科手术或有创操作，何时停用NOAC应依据患者的临床特点(表6)和手术的性质进行个体化管理。外科手术及干预的出血风险分类：①不需停用抗凝药物的手术及干预：A.口腔科：拨1～3颗牙、牙周手术、脓肿切开、种植体定位；B.眼科：白内障或青光眼手术、无手术的内镜检查；C.浅表手术：如脓肿切开、皮肤科的小切除等；②出血风险低的手术及干预：内镜活检，前列腺或膀胱活检，室上速电生理检查和射频消融(包含需穿间隔途径进行的左侧消融)，血管造影，起搏器或ICD植入(如果不是解剖复杂的情况，如先天性心脏病)等；③出血风险高的手术及干预：复杂的左侧消融(肺静脉隔离、室速消融)、椎管或硬膜外麻醉、诊断性腰穿、胸科手术、腹部手术、骨科大手术、肝脏活检、经尿道前列腺电切术、肾活检等。
服用NOAC的患者无需在围术期采用肝素桥接。①择期外科手术：出血低危或易于止血的手术(如口腔科、白内障或青光眼手术)，建议术前停药后12～24 h；出血危险较高的手术，术前需至少停药24 h，还需根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间；出血极高危的手术(如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰椎穿刺等)，建议术前停药48 h以上。术后严密监测出血情况，通常术后止血充分可于6～8 h后重新给药，否则术后48～72 h内需根据患者出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。②对急诊外科手术患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12 h(最好为24 h)后进行手术；如果手术不能推迟，术前需评估出血风险与手术紧急性和必要性。
房颤导管消融围术期抗凝传统策略是停用华法林，采取低分子肝素桥接治疗。近年来研究显示不中断华法林维持INR在2.0～3.0较桥接治疗可降低围术期血栓栓塞事件且不增加严重出血事件。一项随机对照试验显示，低分子肝素桥接治疗组围术期血栓栓塞事件显著高于不中断华法林治疗组，两组间严重出血事件差异无统计学意义，不中断华法林组轻微出血发生率更低。房颤导管消融术中应用肝素抗凝，为减少穿刺处出血风险，拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250 s，否则可应用鱼精蛋白中和肝素。拔鞘后4～6 h，开始应用华法林并联合低分子肝素桥接治疗至INR达标，或应用NOAC。
NOAC在房颤导管消融围术期应用已有较多报道。但是，由于入选患者基线特征不同、用药方案有差异、术者经验不同等多方面原因，结果并不一致。对于房颤导管消融术前未服用抗凝药物需桥接治疗的患者，短半衰期的NOAC可即刻起效，缩短住院时间，可以将其做为华法林的替代治疗。
不同抗凝药物转换过程中需在保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。①华法林转换为NOAC：停用华法林检测INR，当INR<2.0时，立即启用NOAC。②NOAC转换为华法林：从NOAC转换为华法林时，两者合用直至INR达到目标范围。合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前；NOAC停用24 h后检测INR以确保华法林达到目标强度；换药后1个月内密切监测以确保INR稳定(至少3次INR在2～3)。由于达比加群酯主要通过肾脏代谢，应该根据患者肾功能评估给药时间。CrCl≥0.85 ml/s的患者给予华法林3 d后停用达比加群酯；CrCl 0.50～0.85 ml/s的患者给予华法林2 d后停用达比加群酯；CrCl 0.25～0.50 ml/s的患者给予华法林1 d后停用达比加群酯。③NOAC之间转换：从一种NOAC转换为另一种时，在下一次服药时，即可开始服用新的NOAC，肾功能不良的患者可能需延迟给药。④NOAC与肝素之间的转换：从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC，低分子肝素则在下次注射时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。⑤抗血小板药物转换为NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用NOAC。
建议
①停用华法林后，推荐低分子肝素或普通肝素用于人工机械心脏瓣膜抗凝的桥接治疗，且需平衡脑卒中和出血风险(证据级别C)；
②无人工机械心脏瓣膜的房颤患者需中断华法林或新型抗凝药物治疗，有关桥接治疗(低分子肝素或普通肝素)的决策需权衡脑卒中和出血的风险以及患者停用抗凝治疗持续的时间(证据级别C)；
③房颤导管消融围术期不中断华法林，术前INR维持2.0～3.0，华法林达标者不需桥接治疗(证据级别A)。Ⅱa类：房颤导管消融围术期可应用NOAC，为华法林替代治疗(证据级别B)。Ⅱb类：为减少穿刺处出血风险，房颤导管消融拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250 s，否则可应用鱼精蛋白中和肝素(证据级别C)。
4．非药物抗栓治疗
(1)经皮左心耳封堵建议
Ⅱa类：对于CHA2DS2-VASC评分≥2的非瓣膜性房颤患者，如具有下列情况之一：①不适合长期规范抗凝治疗；②长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件；③HAS-BLED评分≥3；可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件(证据级别B)。术前应作相关影像学检查以明确左心耳结构特征，以便除外左心耳结构不适宜手术者。考虑到经皮左心耳封堵术的初期学习曲线及风险，建议在心外科条件较好的医院开展此项技术。
(2)外科封闭/切除左心耳建议
Ⅱa类：对房颤患者行心脏手术时可考虑同期外科封闭/切除左心耳(证据级别C)。
