全球哮喘防治创议(GINA)执行委员会主席、加拿大McMaster大学Paul M O'Byrne教授多次来华讲学,阐述哮喘治疗的新策略和GINA 2007的重要修改,并在今年Eur Respir J(2007, 29: 587)上撰文,系统评价了使用单个吸入装置维持和缓解治疗哮喘的科学依据,提出了很多令人信服的新观点,本报编辑对相关资料进行综述以飨广大读者,以推进哮喘控制临床工作的进展。
    使用单个联合制剂控制哮喘的科学依据
     最近临床研究证实,使用布地奈德/福莫特罗联合制剂每天2次作为常规维持治疗,并且作为哮喘症状加重的缓解治疗,与使用短效β2受体激动剂(SABA)或福莫特罗作为缓解治疗相比,可以更有效地控制哮喘,尤其是减少哮喘急性发作。这种情况表明,合剂中的糖皮质激素成分可能也在缓解治疗中起重要作用。
     吸入性糖皮质激素(ICS)可以更快速地抑制气道炎症,并且在加大使用剂量作为缓解治疗时,可以预防哮喘急性加重期气道炎症的进一步加重,从而预防哮喘持续反复发作。β2受体激动剂与糖皮质激素间存在的分子学相互作用机制也增强了合剂作为缓解治疗的效果。现在已有越来越多证据支持在哮喘治疗中使用单个联合制剂治疗。
     单个联合制剂作为维持和缓解治疗的临床证据
     在哮喘治疗中,过去常用的方法是每天吸入2次(或1次)与哮喘严重程度相对应剂量的联合制剂,并按需使用SABA来缓解症状加重。如果病人经常使用SABA,则表明其对吸入ICS治疗的依从性差,也表明需要加大联合制剂的维持剂量。一项入选3000多例病人的大规模临床研究显示,使用联合制剂比单用糖皮质激素可以在更低ICS剂量下更快地取得哮喘控制。另一项双盲对照平行组研究(入选2500例病人)显示,使用布地奈德/福莫特罗每天2次作为维持治疗,并在需要时增加该联合制剂来缓解症状,与使用相同剂量的布地奈德/福莫特罗或4倍剂量的单纯布地奈德加特布他林作为缓解剂相比,两者最显著差异是,前者使重度哮喘严重发作发生率显著下降(图1),口服糖皮质激素的需要量显著减少,可以在使用更低总糖皮质激素剂量下更有效地控制哮喘,显著提高症状控制率和改善肺功能。该结果表明,单个联合制剂可被同时用作维持和缓解治疗(即SMART疗法)。哮喘儿童联合治疗的疗效通常不太好,但OByrne等的一项研究显示,采用SMART疗法者与采用布地奈德/福莫特罗作为维持治疗加SABA作为缓解剂治疗者相比,前者需要口服激素治疗的哮喘急性发作次数显著减少达80%。
     SMART疗法取得如此意料之外的优异结果,如何解释呢?SMART疗法与以SABA作为缓解剂的疗法相比,最显著的差异是,SMART疗法在缓解治疗时同时吸入了激素,表明在缓解症状时使用的激素在减少哮喘急性发作方面发挥了关键作用。
     福莫特罗在哮喘急性加重中的作用
     舒张支气管平滑肌 福莫特罗主要通过松弛收缩的气道平滑肌而发挥快速舒张支气管的作用。福莫特罗作为缓解剂可以快速并持久地缓解急性加重症状。除此之外,福莫特罗还有其他重要的非支气管舒张作用。
     减少浆液渗出 哮喘急性发作时有气道水肿,从而导致气道变窄。福莫特罗通过作用于毛细血管后静脉(浆液渗出的主要部位)内皮细胞上的β2受体,松弛平滑肌细胞,关闭细胞间隙,从而抑制气道中的浆液渗出,防止水肿形成。
     稳定肥大细胞 肥大细胞通过释放收缩支气管的介质而在哮喘急性发作中起重要作用。人肺肥大细胞表达β2受体。β2受体激动剂可抑制收缩支气管介质的释放。福莫特罗在用药2小时后即可观察到可预防单磷酸腺苷(AMP)诱导的支气管收缩。肥大细胞对β2受体激动剂的反应快速耐受,而糖皮质激素可逆转这种耐受,这是联合用药减少哮喘急性发作的重要机制。
     减少中性粒细胞 人类中性粒细胞表达β2受体,β2受体激动剂可抑制氧自由基释放,抑制中性粒细胞进入肺组织。最近在轻度哮喘病人中进行的一项研究显示,福莫特罗可显著减少诱导痰中的中性粒细胞数,降低白介素-8水平。
     ICS在哮喘急性加重中的作用
     过去认为ICS对哮喘的作用缓慢,最近越来越多的证据表明,糖皮质激素对炎症有相当快速的抑制作用。
     体外试验表明,在糖皮质激素中暴露2小时后,肺组织中就可检测到β2受体水平的显著升高。糖皮质激素还可激活一种抗炎酶MKP-1,在暴露2小时后就可观察到MKP-1 mRNA水平显著升高(达10倍),4小时后MKP-1 mRNA蛋白水平显著升高。糖皮质激素的主要抗炎作用还包括抑制促炎转录因子激活的炎症基因的表达。用药后几小时就可显著减少炎性介质的分泌。
     研究显示,大剂量吸入布地奈德(2400 μg)后6小时,可观察到痰嗜酸细胞显著减少,高渗盐诱导的支气管收缩程度减轻。在单次吸入100 μg氟替卡松后,早至2小时就可观察到吸入AMP所致支气管收缩反应显著减弱。这些都是糖皮质激素对肥大细胞所起的作用。另外,在吸入布地奈德后6小时就可观察到呼出气一氧化氮水平显著下降。
     ICS在皮肤外用时可通过收缩皮肤血管使皮肤迅速变白,哮喘病人在使用ICS后30分钟可观察到气道血流减少。这种机制可减轻气道水肿,从而减轻气道炎症发展。
     这些研究表明,采用布地奈德/福莫特罗作为急救治疗,可通过抑制炎症的加重而防止哮喘急性发作的发展,从而显著减少轻度和重度急性加重发生次数。
     β2受体激动剂与糖皮质激素的相互作用
     越来越多证据表明,β2受体激动剂与糖皮质激素之间存在正性相互作用。这种相互作用是联合治疗作为缓解治疗和维持治疗有效的原因。
     糖皮质激素可增加β2受体基因的转录,从而增加细胞表面β2受体的表达,并可防止长期使用β2受体激动剂后发生的β2受体下调和耐受,恢复β2激动剂与受体的结合。
     β2受体激动剂可增强糖皮质激素的作用,特别是增强糖皮质激素受体转录,长效β2受体激动剂(LABA)的作用显著强于SABA,表明β2受体激动剂的长效作用很有必要。研究显示,LABA还增强糖皮质激素在气道平滑肌细胞中的抗炎效果。
     β2受体激动剂与糖皮质激素之间的这种双向相互作用,对使用布地奈德/福莫特罗作为急救治疗用药很有意义。
     总之,用单个联合制剂作为维持和缓解治疗(SMART疗法)是一种非常有效、病人容易掌握且费用效益比很好的方法。这种方法在未来会被越来越广泛地使用,无论对成人还是儿童都非常有用。单个联合制剂疗法将使哮喘治疗发生革命性变化,病人可在使用更少ICS时达到更有效的控制。这种方法可能成为未来哮喘治疗的主流。
    哮喘治疗的新策略
     世界卫生组织在2007年发布了最新全球哮喘防治策略。
     防治策略提出,哮喘长期治疗的目标是:大多数病人都达到并维持哮喘症状的控制;维持正常的生活状态,包括运动;使肺功能尽可能维持在正常水平;预防哮喘急性发作;避免哮喘药物的副作用;预防哮喘导致的死亡。
     治疗应该根据病人的哮喘控制状态进行循环调整。如果病人当前的治疗不能控制哮喘,则应进行升级治疗直至取得哮喘控制。而当哮喘维持控制3个月以上,则可进行降级治疗。
     哮喘治疗共分5个阶梯。每个阶梯都要提供缓解药物让病人在需要时可以快速缓解症状。获得哮喘控制后,还必须对病人进行持续监测,以维持哮喘控制,建立最低级别和剂量的治疗,最大程度地降低治疗费用,提高治疗安全性。哮喘控制治疗的5个阶梯如下:
     第一阶梯:按需使用缓解剂
     病人偶有白天症状,持续时间短。推荐使用SABA作为缓解治疗(证据A)。若症状出现频繁或周期性加重,则需要规则使用控制药物(第二阶梯以上)。
     第二阶梯:缓解剂加1种控制药物
     对各个年龄段病人均可推荐使用小剂量ICS作为初始控制治疗(证据A)。不能/不愿使用ICS的病人可采用白三烯拮抗剂作为替代药物之一(证据A)。
     第三阶梯:缓解剂加1种或2种控制药物
     成年或青少年病人首选ICS加LABA(证据A)。吸入LABA不能作为单一治疗。患儿推荐使用中等剂量的ICS(证据A)。
     未达到控制的病人需要升级治疗。将速效和长效β2受体激动剂(如福莫特罗)与ICS(如布地奈德)置于同一吸入装置同时作为缓解和控制治疗,可维持理想的哮喘控制并减少哮喘发作(证据A)。ICS剂量加倍无效,不推荐使用(证据A)。
     在成年或青少年病人的第三阶梯治疗中,其他用药选择有:增加到中等剂量的ICS(证据A);小剂量ICS联合白三烯调节剂(证据A);小剂量缓释茶碱(证据B)。
     第四阶梯:缓解剂加2种或2种以上控制药物
     第四阶梯的治疗选择需根据前面第二、三阶梯的用药情况而定。第三阶梯治疗不能控制的病人可能需要推荐至哮喘专科医师处就诊。
     用药选择有:中高剂量ICS联合LABA(证据A);中高剂量ICS联合白三烯调节剂(证据A);在中高剂量ICS联合LABA基础上加用小剂量缓释茶碱(证据B)。
     第五阶梯:缓解治疗加辅助控制治疗
     在其他控制治疗的基础上加用口服糖皮质激素可能有效(证据D),但不良反应大(证据A)。过敏性哮喘患者若其他药物不能达到控制,则加用抗IgE治疗可改善控制(证据A)。