清肺化痰通络法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究
中 文 摘 要
目的研究清肺化痰通络法对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（以下简称
AECOPD）患者的临床疗效、肺功能改善情况，以及C反应蛋白（
CRP）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-a）、降钙素（PCT）、白介素-1（IL-1）等细胞因子的影响，探讨其作用机制。
方法将符合纳入标准的
COPD急性加重期患者66例，随机分为治疗组（33例）、对照组（33例）。两组均按照“COPD诊治指南（2007年修订版）”，根据病情给予西医基础治疗，治疗组在与对照组等同治疗的基础上服用清肺化痰通络法中药复方。分别比较总有效率，症状体征积分；肺功能改善情况；CRP、IL-8、TNF-a、PCT、IL-1的变化情况，进而探讨其疗效及作用机制。
结果临床疗效方面，治疗组总有效率为
97.0%，对照组总有效率为75.8%，两组在治疗后总有效率比较有显著差异（P<0.05），治疗组优于对照组。
症状积分方面，治疗组治疗后咳嗽、咯痰、喘息、及哮鸣音等症状及体征均有显著性差异
(P<0.05)，说明治疗组的疗效优于对照组。
两组患者治疗前肺功能比较无显著差异。两组患者治疗后
FEV1占预计值百分比比较，P<0.05，有统计学意义，FEV1/FVC比较，P<0.05，有统计学意义。治疗后两组FEV1的改善率比较，P<0.05，有统计学意义，FEV1/FVC的改善率比较，P<0.05，有统计学意义。。
细胞因子方面，治疗后两组
IL-8、TNF-a、PCT、IL-1、CRP水平与治疗前相比有显著性差异（P<0.05），治疗组与对照组比较有显著性差异（P<0.05），提示治疗组在降低患者细胞因子水平方面具有明显优势。
结论 清肺化痰通络法配合常规西医治疗
AECOPD，同单纯的常规西医治疗相比，可以更好的改善患者临床症状、改善肺功能情况、降低细胞因子水平，临床疗效明显，为中西医结合治疗AECOPD提供临床依据。
关键词清肺化痰通络法；慢性阻塞性肺疾病（
COPD）；肺功能；细胞因子
ABSTRACT
Objective
This research is to investigate the effect of the method ofQingfei phlegm and collaterals
on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease of the acute
exacerbation
stage,by analyzing the pulmonary funtcion improvement and the levels ofC reactive protein, interleukin 8, tumor necrosis factor, calcitonin ,interleukin 1 in the blood,in order to discuss the possible mechanism of Qingfei phlegm and collaterals.
Methods66 patients with AECOPD were randomly divided into two groups:33 in control group were treated with conventional therapy,while the others in treatment group with conventional therapy in combination with Qingfei phlegm and collaterals method on traditional Chinese medicine compound.To comare the total efficiency,clinical control rate,symptom score,the lung function improvement and the changes of C reactive protein ( CRP ), interleukin 8 ( IL-8 ), tumor necrosis factor ( TNF-a ), calcitonin ( PCT ), interleukin 1 ( IL-1 ) of the two groups, and then to discuss its efficacy and mechanism of action.
ResultAs to clinical effect,the treatment group was 97.0%,but the control group was 75.8%,they have significant difference（P<0.05）,which suggests that the treatment group is better than the control group.
As to symptom score,
after treatment, cough, expectoration, wheezing, wheezing sounds and other symptoms and signs were significant differences (P <0.05), which suggests that the treatment group is better than the control group.
According to cytokines,such as IL-8、TNF-a、PCT、IL-1 and CRP,there were significant difference in two groups（P<0.05）,suggests that it has obvious advantages in reducing the level of cytokines.
Conclusion
The combination therapy of AECOPD with Qingfei phlegm and collaterals
and conventional Western medicine,compared with purely conventional Weatern medical treatment,can better improve patients’ clinical symptoms,improve lung function,reduce the levels of cytokines,has significant clinical efficacy,which can provide the clinical basis for the interative of Chinese traditional medicine and Western medicine.
Key wordsQingfei phlegm and collaterals;COPD;lung function;
cytokine
缩略词表
|
英文缩略词
|
英文全称
|
中文译名
|
|
COPD
|
Chronic obstructive pulmonary disease
|
慢性阻塞性肺疾病
|
|
CRP
|
C reactive protein
|
C反应蛋白
|
|
FEV
1
|
Forced expiratory volume in the first second
|
第一秒用力呼气容积
|
|
FVC
|
Forced vital capacity
|
用力肺活量
|
|
GOLD
|
Global Initiative for chronic obstructive
lung disease
|
慢性阻塞性肺疾病
全球创议
|
|
IL-8
|
interleukin 8
|
白介素-8
|
|
IL-1
|
interleukin 1
|
白介素-1
|
|
PaCO
2
|
Arterial partial pressure of carbon dioxide
|
动脉血二氧化碳分压
|
|
PaO
2
|
Arterial partial pressure of oxygen
|
动脉血氧分压
|
|
PCT
|
Calcitonin
|
降钙素
|
|
SaO
2
|
Oxygen saturation
|
血氧饱和度
|
|
SGRQ
|
George respiratory questionnaire
|
圣乔治呼吸问卷
|
|
TNF-a
|
tumor necrosis factor
|
肿瘤坏死因子
|
前 言
慢性阻塞性肺疾病（
COPD）是一种具有气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆呈进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，常伴有一些明显的肺外表现，对患者带来严重后果。根据世界银行
/世界卫生组织发布的研究，至2020年COPD将位于世界疾病经济负担的第5位。在我国
40岁以上的人口中，每100人就有超过8人患上COPD。由于COPD全球发病率高，病死率高，社会经济负担重，受到世界各国的重视[1]。
COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病
[2-4]，炎症细胞被激活后可释放白三烯
B4(LTB4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降钙素原（PCT）等炎症介质。在炎症介质的参与下，反复的气道慢性炎症可以破坏气道壁，损伤后的修复过程形成瘢痕组织，使气道变窄，导致气流受限。炎症过程也会导致气道内膜的上皮细胞增值，使气道进一步变窄，加重气流阻塞。
COPD中的炎症还可使气道内膜的粘液腺变大，使部分健康的上皮细胞被粘液细胞所取代，从而产生过多的粘液。粘液产生过多和粘液的清除减少一起被称为粘液纤毛功能障碍。粘液在气道内蓄积，阻塞气道，加重了气流受限，这是COPD的典型特征。由炎症细胞释放的活性氧自由基可导致气道收缩。当气道壁已经由于炎症改变而增厚，如水肿或结构改变时，即使是轻微的收缩，也可以导致气道直径明显狭窄。
祖国医学对本病症状论述颇详，早在《黄帝内经》中己有记载，如《灵枢》曰
:“肺胀者，虚满而喘咳”。“肺手太阴之脉，……是动则病肺胀满，膨膨而喘咳，缺盆中痛，……是主肺所生病者，咳，上气喘喝，烦心，胸满”。汉代张机在《金匮要略》中指出“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状。”明代龚廷贤《寿世保元》曰:“肺胀喘满，胸高气急，两胁煽动，陷下作坑”。对其病因病机认识，一般认为有内因、外因两方面，为本虚标实之患，本虚是以肺脾肾三脏亏虚为主，标实以肺热、痰浊、瘀血互结为多。COPD多由久咳、久哮、久喘等疾病反复发作、迁延不愈发展而成，叶天士提出“初病在经在气，久病入血入络”。肺脏久病，痰浊、瘀血有形之邪阻滞肺络，“痰夹瘀血,遂成窠囊”（《丹溪心法》），此恶性循环，终致气道结构重塑，气流受限。中医药治疗COPD一般分为两期:急性期和稳定期。“急者治其标，缓者治其本”是中医的主要治疗法则。导师在多年的临床中，发现本病在急性加重期以痰热蕴肺证多见，应用清肺化痰通络之法每可获良效。遂在多年的经验积累上，总结出清肺化痰通络法复方以治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）。本研究从现代医学角度观察清肺化痰通络法对AECOPD的作用，并阐明其作用机制，进一步证实中医药防治COPD的科学性及有效性。
1
立题依据
1.1
祖国医学对COPD 的认识
祖国医学没有
“慢性阻塞性肺疾病”的病名，据其临床特点多将其归属于“咳嗽”、“肺胀”、“喘证”、“痰饮”等范畴。早在《黄帝内经》中己有对本病症状的论述，并最早出现“肺胀”病名的记载。此后，历代医家对本病有进一步的认识，并在漫长的临床实践中积累了丰富的治疗经验。特别是近现代，许多医家借鉴现代科技成果对肺胀进行研究。
在《黄帝内经》中已有对本病症状的论述，如《灵枢》曰：“肺手太阴之脉，……是动则病肺胀满，膨膨而喘咳，缺盆中痛，……是主肺所生病者，咳，上气喘喝，烦心，胸满……”。《灵枢·胀论》指出：“肺胀者，虚满而喘咳。”首先提出“肺胀”病名。并认为其病因为“皮毛先受邪气，邪气以从其合也”。
汉·张仲景把“肺胀”作为一个独立的疾病进行研究，并列专篇进行讨论。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》说：“上气，喘而躁者，属肺胀，欲作风水，发汗则愈。”又如：“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”。再如：“肺胀，咳而上气，烦躁而喘，脉浮者，心下有水”。对肺胀的临床表现进行了形象具体地描述。有医家认为肺胀即咳嗽上气。如
《金匮释义》言：“咳嗽上气，本篇又称之为肺胀。”[23]《金匮要略辑义》云：“
凡本篇诸条，肺痿肺痈之外，悉属肺胀，读者宜自知耳。”[24]在具体治法上，张仲景提出了很多有确切疗效的治法，如发汗解表法（麻黄汤、射干麻黄汤、越婢加半夏汤）、表里双解法（葛根黄芩黄连汤、小青龙加石膏汤、麻黄杏仁甘草石膏汤）、泻肺利水法（葶苈大枣泻肺汤）、平喘化饮法（厚朴麻黄汤）、利窍涤痰法（皂荚丸）、益气消痰法（泽漆汤）等，广为后世医家所采用。
隋·巢元方《诸病源候论》对肺胀的病因病机和主要临床表现作了较全面的论述。明确提出了肺胀的病机为肺虚感寒，邪正相搏，气聚于肺，肺气胀满，气逆而上。“肺虚为微寒所伤，则咳嗽；嗽则气还于肺间，则肺胀；肺胀则气逆。而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆短气也。”此处之“复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆短气也”即为
COPD的急性加重期。并在《诸病源候论·咳逆上气候》特别指出：“邪气与正气相搏，正气不得宣通，但逆上喉咽之间。邪伏则气静，邪动则气奔上，烦闷欲绝，故谓之咳逆上气也。”关于“邪伏则气静，邪动则气奔上，烦闷欲绝”的描述，说明当时已有对肺胀分期的认识。
《太平圣惠方》指出腹胀便秘对肺胀的不利影响，首次运用大黄通腑泻下以缓解肺胀的临床症状。
刘完素以火热立论
[33]，指出“诸胀腹大，皆属于热。肺主于气，贵乎通畅，若热甚则郁于内，故肺胀而腹大。”故在临证上重视辛凉解表、表里双解、急下存津、清热解毒等治法。
朱丹溪对肺胀的病机明确提出了“挟瘀血碍气而病”的观点，在治疗上当“养血以流动乎气，降火清肝以清痰。”对后世从瘀血论治
COPD这一认识影响深远。同时，在《丹溪心法》指出：“痰夹瘀血，遂成巢囊。”说明痰瘀不仅是COPD的病理产物，同时也是该病发作的病理因素。明·张景岳强调分虚实论治，《景岳全书·喘促》云“实喘者有邪，邪气实也；虚喘者无邪，元气虚也“。清·《证治汇补·咳嗽》亦提倡辨证论治当分虚实两端。指出“又有气散而胀者，宜补肺，气逆而胀者，宜降气，当参虚实而施治”。
张璐认为“肺胀实证居多”，并指出肺胀痰瘀互结者要分阶段论治。《张氏医通》曰：“肺胀而咳，左右不得卧，此痰挟瘀血碍气而胀。当归、丹皮、赤芍、桃仁、枳壳、桔梗、半夏、甘草、竹沥、姜汁。如外邪去后宜半夏、海石、香附、栝蒌、甘草为末，姜汁蜜调噙之。”
清·林佩琴在《类证治裁》指出：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。同时，指出分外感、内伤论治以及强调调理补益脏腑以治喘。“喘由外感者治肺，由内伤者治肾。”清·程钟龄同样强调外感与内伤，形象的指出外感与内伤导致的肺病咳喘。其在《医学心悟》指出“肺体属金，譬如钟然，钟非叩不鸣，风寒暑湿燥火六淫之邪，自外击之则鸣；劳欲情志，饮食炙煿之火自内攻之则鸣”
清·汪蕴谷在《杂症会心录·喘证》提出“肺叶胀大”，有从病理解剖学角度认识肺胀的意义。
唐容川在《血证论》中指出，“内有瘀血，则阻碍气道，不得升降，气壅则水壅，水壅即为痰饮”。强调了血瘀在肺胀发生过程中的作用，瘀血也可引起痰的产生。
近代程门雪认为，喘咳之证若外邪袭肺不论是寒是热，则必然聚湿酿痰，经热灼蒸，则更加胶结，阻滞气机之肃化，妨碍治节之下行，气不得降，则必然为咳为喘；又肾阳不振，中气不续，阳虚则不能化水，气虚则不能布津，亦必蓄水停饮，酿成痰湿，致肺气不得下降，同样为咳为喘。至于咳喘之辨证，当审寒热虚实，酌用宣、肃、清、润，重视化痰，痰虽为实邪，又需顾及虚的因素存在，化痰一法，当视为咳喘治疗中主要的治法，二陈汤为通用之方，临证之时自可随证加减。董建华
[10]治疗喘证强调从复杂的证候中辨清虚实两纲，治疗多以肃降肺气为法。常用治法清热化痰，肃肺通腑，降气平喘，解痉活络，降逆化痰，燥湿化痰，敛肺补肾等治法。焦树德[18]治疗喘证提出两纲、六证、三原则。两纲指虚、实；六证包括实证：寒实、实热、痰实；虚证：肺虚、脾虚、肾虚六证。三原则指发作时多从实证论治，以驱邪为主先治其标；平素缓解时多从虚证论治，以扶正为主，以固其本；久治不愈者加用祛痰药。周仲英[5]将肺胀的病机特点概括为正虚肺心脾肾，邪实痰水瘀血。洪广祥「6-7」通过对慢性咳喘病的深入研究，认为气虚、阳虚为慢阻肺之本，痰、瘀伏肺为慢阻肺之标，肺阳不运，外邪浸袭为慢阻肺的主要诱因。肺(卫)阳虚是发病的基础，痰瘀伏肺是本病的”夙根”。故提出"治肺不远温”的治疗原则。在COPD发作期应以“祛痰瘀”为主，辅以温肺阳之法。在缓解期应虚实同治，温补阳气以消散痰瘀，待阳气渐复，痰瘀症状自能改善；继以温补肺肾阳气为主，缓图其功。对于痰饮或痰瘀伏肺者，用药总宜偏温，因痰瘀为阴邪，慢性咳喘疾患以痰饮内伏、痰瘀互结为主要的病理基础，痰瘀的形成与肺阳虚关系密切，而种种热象则多为标证。故临证之时，呈现阳虚证与痰瘀化热证并见时，阳虚为其根本，应排除对标象的过度顾忌，施以温散、温化、温补、温通等治本的方药，在温阳的基础上以散痰瘀，补虚泻实为治疗慢阻肺的全程治则。曹世宏认为COPD的重要内因是肺脾气虚，痰瘀滞肺，发病原因主要有气郁邪恋、肺脾肾虚、气滞血瘀三个方面。咳喘日久，子病及母，母盗子气，导致肺脾肾虚，脏腑功能失调而形成本病。并认为迁延期的常见是证型正虚邪恋，气阴不足。而气滞血瘀、痰瘀互结则是COPD后期常见的病理转归[23]。
历代医家通过对肺胀的不断认识，在病因病机，治法方药上都有所深化。在病机分析方面，逐渐认识到肺胀的发病有虚实两端，而且瘀血在肺胀发病中起重要作用。在治疗上，有了分期、分阶段治疗的思想，诊治理念不断完善、深化，创制了大量行之有效的中药方剂以及多种剂型和给药方式。对食疗、针刺、导引吐纳等非药物疗方法也有具体的论述。在历代医家的努力下对
COPD的病因病机理论更加完善，辨证方法进一步系统化，治疗方法更加丰富。
4.程门雪医案》
6赵凤达，谢建祥
.洪广祥治疗慢支、肺气肿的经验.新中医，1995，2:1-2.
7.洪广祥
.中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的几点思考.中华中医药杂志(原中国医药学报).2005,20(1):16-19.
10.曹红九，王东华
.益气活血法治疗慢性阻塞性肺病.湖北中医杂志，2001, 23 (1) : 27.
13.黄礼明
.试论痰、瘀、虚在慢性阻塞性肺病辨治中的重要性.贵阳中医学院学报，2000，22(1):5-7.
23李素云，吴其标
.曹世宏教授论治慢性阻塞性肺疾病经验选粹.中医药学. 2002, 20 (1)28
1.2
祖国医学对清肺化痰通络法的认识
叶天士提出“初病在经在气，久病入血入络”。肺脏久病，痰浊、瘀血有形之邪阻滞肺络，“痰夹瘀血
,遂成窠囊”，此恶性循环，终致气道重塑，气流受限。可见,在COPD的病理进展过程中，痰浊、瘀血既是病理产物，又是影响病情进展的主要因素。根据“急则治其标”的原则，AECOPD的治疗宜用活血化瘀,化痰清肺,降逆平喘之法。故治疗COPD急性加重期宜将清肺化痰与活血通络药合用，标本兼治。方中半夏、胆南星、竹茹、橘皮清化痰热；瓜蒌仁、枳实下气除痰治胸满；葶苈子泄肺平喘；黄芩清泄肺热；杏仁宣肺利气；当归养血活血,取叶天士“当以通补入络”之意；丝瓜络清热利痰而通络；久病邪气深入经隧,瘀血痰浊胶痼，必借虫蚁之类搜剔窜透，使经行络畅，故又加广地龙通利经络。全方合用，使痰瘀同化，肺气宣降畅达。
现代药理学研究认为，胆南星味苦、微辛，凉。归肺、肝、脾经。清热化痰，息风定惊。用于痰热
咳嗽，咯痰黄稠，中风痰迷，癫狂惊痫。葶苈子辛苦大寒，功可泄肺平喘，行水消肿，用于痰涎壅肺，胸、腹水肿诸证。姜半夏具有燥湿化痰、降逆止呕之功。地龙清势止痉；平肝熄风；通经活络；平喘利尿。现代研究发现地龙具有抗凝、降压、平喘等作用。当归功能主治：补血和血，调经止痛，润燥滑肠。
1.3
现代医学对慢性阻塞性肺疾病的认识
1 定义
慢性阻塞性肺疾病（
chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害颗粒或有害气体的异常炎症反应有关[1]。COPD与慢性支气管炎和肺气肿关系密切，当慢性支气管炎、肺气肿患者的肺功能出现气流受限并且不完全可逆时，则诊断为COPD。
2 危险因素
目前认为，
COPD的危险因素包括个体易感因素和环境因素两方面，个体因素包括遗传因素（如α1－抗胰蛋白酶缺乏）、支气管哮喘和气道高反应性。环境因素包括吸烟、职业粉尘和化学物质、空气污染、感染、社会经济地位等。而吸烟是众多危险因素中地位最重要的。2007年的COPD诊治指南[2]指出，吸烟是COPD的重要发病因素，而戒烟是被证实是延缓患者肺功能下降的重要措施。吸烟可起肺部炎症及系统性炎症，使得气道防御系统功能和结构进行性受损，病理过程持续10-20年可能导致COPD的发生。
3 发病机制
吸烟和吸入有害气体及颗粒引起肺部炎症反应
,导致了COPD典型的病理过程。COPD发病机制复杂，目前国内外研究主要从五个方面着手，即炎症学说、蛋白酶抗蛋白酶失衡学说、氧化抗氧化失衡学说、细胞机制、凋亡机制[3]。
3.1 炎症学说
COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征
,多种细胞因子及炎症介质相互作用的一种呼吸系统疾病。吸烟和吸入其他刺激物诱发气道和肺实质内炎症反应，炎症细胞被激活后释放白三烯B4(LTB4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降钙素原（PCT）等炎症介质，这些介质能破坏肺的结构和（或) 促进中性粒细胞炎症反应。炎症因子长期刺激可导致气道黏液分泌增加，小气道阻塞，气道壁受损，肺实质进行性破坏，免疫功能异常，细胞因子增高，最终导致气道重构和气流阻塞形成
3.2 蛋白酶和抗蛋白酶失衡
体内的抗蛋白酶对于弹力蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制其破坏肺组织的效能。蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免受破坏的重要因素。如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可导致肺组织结构破坏而发生肺气肿。蛋白酶可消化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构
,其中重要的有中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶(MMPs)等；抗蛋白酶系统可对抗蛋白酶的作用,其中有α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制物(SLPI)、组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)等。
3.3 氧化和抗氧化失衡
氧化应激是指机体在遭受有害刺激时，体内的高活性分子如活性氧自由基
(ROS) 、活性氮自由基(RNS) 产生过多，其氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。香烟烟雾是导致COPD异常炎症反应的最主要的有害气体，吸烟者肺泡巨噬细胞和血中性粒细胞释放的O2－明显增多，而AECOPD患者中性粒细胞释放的O2－也明显增多。体内氧化和抗氧化失衡导致氧化应激，可造成COPD的慢性损伤。氧化剂既可促进蛋白酶介导的肺间质降解，又能直接降解肺基质组分。氧化应激通过蛋白酶抑制、细胞损伤、基因表达增强和粘液高分泌等，在COPD发病中起着关键作用。
3.4 细胞机制
COPD发病的关键是气道慢性炎症，以中性粒细胞、巨噬细胞、
B细胞和CD8+T细胞的聚集为主要特征［4］，近年研究发现树突状细胞(DCs)作为重要的抗原呈递细胞在COPD发病机制中有重要作用［5］。DCs可刺激分子CD80、MHCⅡ类分子表达下降，引发COPD患者机体的免疫耐受，使COPD气道炎症持续存在发展。被激活的CD4+T细胞产生IL-10，抑制了DCs的功能，从而导致呼吸道炎症持续发展。
内皮素
(ET)是气道和肺的内皮细胞及炎症细胞等合成和释放的一种气管和支气管平滑肌收缩物质的多肽因子, 内皮素受体-B(EDNRB)是内皮素的特异性受体之一，主要介导内皮素-1的炎症反应、气道重塑、气道收缩、黏液分泌的作用[6]。实验发现，EDNRB-30G>A位点处的基因多态性可能与COPD的遗传易感性相关[7]。
3.5 细胞凋亡机制
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，不同于细胞坏死。凋亡后的细胞最终形成凋亡小体，胞膜结构完整，无内容物外溢，凋亡小体可迅速被周围吞噬细胞吞噬，不引起周围的炎症反应。
COPD患者存在细胞增殖和死亡之间的平衡失调，细胞凋亡参与了COPD的发病过程[8]。半胱氨酸蛋白酶(caspase)在激活及调控细胞凋亡的过程中发挥重要作用，一项研究结果显示，COPD患者caspase-3表达高于健康对照组，据此推测caspase-3在COPD患者支气管肺泡灌洗液中发挥重要作用，导致细胞增殖和凋亡的失衡 [9]。Bcl-2家族蛋白在凋亡的信号转导中也扮演着重要角色，研究发现COPD模型大鼠存在骨骼肌细胞凋亡，Bcl-2、Bax可能参与COPD模型大鼠骨骼肌细胞凋亡的过程[8]。Fas与其配体FasL结合形成复合物，可激活caspase-8酶原，产生有活性的caspase-8,进而激活下游的效应caspase成员,形成一个级联放大反应引起凋亡，Fas/FasL信号传导途径是T淋巴细胞凋亡最主要的调控途径。一项实验结果显示，外周血CD4+Fas、CD4+FasL均升高，且与CD4+凋亡正相关，高表达的Fas和FasL相结合，启动凋亡路径的级联反应,导致CD4+T细胞的凋亡率增加 [10]。
4、治疗
4.1药物治疗
4.1.1 支气管舒张剂
:支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限,是控制COPD发作的主要药物。吸入剂不良反应较小,故多为首选用药。主要的支气管舒张剂有β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类。马来酸印达特罗属长效支气管扩张剂，已被临床证实一日吸入一次就具有24小时支气管扩张作用，并且能在吸入后5 min内迅速显效［11］。小剂量茶碱(血浆茶碱浓度小于10 mg/L)被证实是具有抗炎、免疫调节作用的支气管扩张剂［12］。
4.1.2 糖皮质激素
:有利于减轻症状,提高患者生活质量，用全身型糖皮质激素治疗AECOPD，与安慰剂相比，5天内对肺功能的改善就有显著性差异。由于其为免疫抑制剂，长期使用可使抵抗力低下，增加机体感染发生率。频繁、长期使用糖皮质激素可导致骨质疏松发生率升高，有学者建议所有COPD患者应做骨密度测定早期诊断骨质疏松[13]。全身用激素组需治疗的高血糖发生率较对照组显著增加，因此临床上需要局部高效，全身安全的糖皮质激素，局部吸入型糖皮质激素就是一个很好的选择。临床研究显示吸入皮质激素可以减少 COPD的急性加重，提高COPD患者的健康状态, 然而吸入皮质激素对死亡率的影响目前尚不清楚。在 7个随机的试验中, 共有5085例稳定期 COPD患者进入本项研究，最后结果显示，吸入皮质激素可减少COPD患者的死亡率，但是否会增加或延长生命尚需进一步的研究[14]。联合使用吸入性糖皮质激素(ICS)和长效β2受体激动剂(LABA)或抗胆碱药具有协同互补效应,明显改善肺功能,且能明显降低治疗成本,提高效益。一项长达 3年的研究[15]报告显示,ICS+ LABA 长期治疗对缓解 COPD患者的临床症状、减轻气道炎症、改善生活质量疗效显著。联合雾化吸入较单一雾化吸入疗效好且降低了成本。因此，可采用综合治疗，即有创无创序贯机械通气、纤维支气管镜吸痰、联合雾化吸入(异丙托溴铵、沙丁胺醇、布地奈德)治疗老年COPD合并急性呼吸衰竭患者。
4.1.3抗生素：细菌感染
AECOPD最常见的原因，使用抗生素可明显缩短急性发作时间［16］。有研究显示抗生素临床治疗显效率较安慰剂高，并且发现COPD越严重，抗生素疗效就越明显。［17］
4.1.4 祛痰药
:祛痰药有利于气道引流通畅,改善通气,但除少数有粘痰患者外,总的来说效果并不十分确切。常用药物有盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸等,必要时可雾化吸入排痰。最新的研究表明，部分黏液调节剂如氨溴索［18］等还具有促进肺泡表面活性物质合成，增强纤毛的黏液清除，抗氧化、清除自由基、抗炎，协同抗生素等多种作用。
4.1.5 抗氧化剂：应用抗氧化剂如
N-乙酰半胱氨酸[19]可降低疾病反复加重的频率。
4.1.6 免疫调节剂和疫苗
:对降低COPD急性加重严重程度可能具有一定的作用，但尚未得到确证,不推荐作常规使用。常用的有卡介苗、气管炎菌苗、转移因子、干扰素、胸腺素、胎盘多肽、肺炎球菌疫苗等。
4.1.7 经支气管肺减容术（
BLVR）治疗COPD是一种涉及介入治疗肺病学领域的创新治疗方法。BLVR具有创伤小、操作相对简单等优点,可能成为外科手术的一个有益补充。支气管内放置单向活瓣研究最多,也被认为是最有前途的介入疗法。随着介入医学的发展,技术水平的提高,这些方法必将进一步成熟和完善。
4.1.8中医治疗
:主要是扶正补虚,常用宣肺化痰、益气固表、健脾益气和补肾纳气处方，
再加以辨证论治。
4.2非药物治疗
4.2.1 氧疗：家庭长期氧疗
( LTOT) [20]被认为是最能影响COPD 预后的治疗, 经LTOT 治疗后, PaO2明显增高, 能纠正低氧血症, 改善全身的缺氧状态, 阻断或改善缺氧性肺血管收缩反应和逆转肺动脉高压的进程。给氧方法包括鼻导管、鼻塞、面罩、经气管导管、贮氧导管和按需脉冲阀，但经气管导管、贮氧导管和按需脉冲阀更具有广阔的应用前景.节氧装置是一组更符合呼吸生理要求，并能减少氧需要量和提高氧疗效益的装置。目前主要有3种，如上述的经气管导管、贮氧导管和按需脉冲阀。贮氧导管简便、实用、价廉、应用范围广，更适合于我国国情。
4.2.2 呼吸操：包括缩唇呼吸练习、腹式呼吸练习、全身呼吸操练习、人工呼吸阻力训练等
[21]。呼吸操对病人血气、肺功能、运动能力及生存质量均有影响。
4.2.3 营养支持：患者肺脾肾三脏俱虚，失于运化，日久则水谷精微化源不足，故饮食宜清淡易消化，同时富含营养，避免过度饱食，忌生冷、辛辣、肥甘。营养状况的改善，能使
COPD患者免疫功能增强，抵抗力提高，呼吸肌群功能、耐力改善,水、电解质、维生素摄入充足,可以减少急性发作次数及住院天数,降低治疗费用[22]。
4.2.4 康复治疗：
COPD患者活动能力进行性下降，中医理论认为久坐久卧加重正气耗损，因此适度的运动有利于病情康复，康复锻炼以步行为主，辅以太极拳、球类、慢跑及家务等有氧运动，肺康复的直接目的是提高心肺耐力和周围肌肉的耐力，针对不同的个体制定相应的训练计划,计划内容应简单易行，运动锻炼是COPD 肺康复方案中的重要内容，有氧操训、腹式呼吸锻炼都有利于改善呼吸功能。目前大量的证据表明，康复锻炼可以有效提高运动耐力，提高患者的生活质量积分，在一定程度上减轻呼吸困难。另有研究发现肺康复干预组患者血气指标和肺功能明显改善[23]。
4.2.5 机械通气：患者在
COPD急性加重期由于疲劳、缺氧、CO2潴留、呼吸肌功能下降等原因而出现呼吸衰竭，此时机械通气可降低呼吸功、缓解呼吸肌疲劳、降低体内CO2水平、改善低氧。机械通气的原则是尽可能避免插管，避免有创机械通气。无创呼吸机的应用指征为：患者有症状（疲劳、呼吸困难、晨起头疼等）并满足下述生理指标之一，即① PaCO2≥55 mmHg；②50 mmHg≤ PaCO2＜ 55 mmHg，且夜间动脉血氧饱和度（SaO2）≤88%持续5分钟以上，吸氧流量≥ 2 L/min。③50 mmHg≤ PaCO2＜55 mmHg，因高碳酸血症性呼吸衰竭需住院次数≥2次/年。
4.2.6健康教育：目前，对于
COPD患者的健康教育已被广泛重视并取得了明显的效果，但仍然存在一些难点，如患者经济负担重氧疗依从性较差、戒烟困难、呼吸康复锻炼不能坚持以及实施健康教育的人力资源不足等问题。要解决这些问题就需要开发多渠道、多形式的健康教育策略，如“一对一”、随机教育、文字教育、专题讲座、电化教育等形式。普及社区医疗卫生服务，引起患者甚至社会各界对COPD 疾病的足够重视，以减少COPD的发病率，延缓病情进展及改善 COPD患者生活质量，进而减轻家庭与社会的负担。
5 疗效评价
5.1生理指标：肺功能。慢性阻塞性肺疾病全球创议（
GOLD）将COPD严重程度分为：0级为COPD危险期人群，有慢性咳嗽、咳痰，肺功能检查正常；Ⅰ级为轻度COPD，FEV1/FVC<70%，FEV1≥80%预计值，有慢性咳嗽、咳痰；Ⅱ级为中度COPD，FEV1/FVC<70%，50%≤FEV1<80%预计值，伴或不伴慢性咳嗽、咳痰；Ⅲ级为中度COPD，FEV1/FEV<70%，30%≤FEV1<50%预计值,伴或不伴慢性咳嗽、咳痰；Ⅳ级为非常严重COPD，FEV1/FEC<70%，FEV1≤30%预计值，或FEV1<50%预计值，伴慢性呼吸衰竭。然而，美国胸科协会（AST）2004年颁布的“COPD”诊断和指南认为，FEV1并不能完全反应COPD的复杂程度。
5.2功能性指标：呼吸系统症状及活动能力测评，6分钟步行实验最为常用。
5.3生物/结构指标：肺组织活检、呼吸道分泌物、呼吸气体检测、影像学技术。
5.4总体临床指标：
COPD急性加重及健康状况等，常用圣-乔治问卷（SGRQ）对COPD患者的生活质量进行综合评价。
5.3生物/结构指标：肺组织活检、呼吸道分泌物、呼吸气体检测、影像学技术。
5.5 BODE指数：将
BMI作为反映营养状况的指标,FEV1作为反映气流阻塞的指标，呼吸困难分级作为症状的指标，再加上6min步行距离作为运动耐力的指标，将这四方面综合起来建立一个多因素分级系统 (BODE)，其中B代表体质指数，O代表气流堵塞程度，D代表呼吸困难，E代表运动能力，BODE指数可更好地反映COPD的预后。
6 COPD三级预防
6.1 一级预防（病因预防）
以控制主要危险因素为主要内容，并注意加强健康教育。
COPD主要危险因素包括吸烟、空气污染、职业粉尘、遗传因素等多方面。
6.2 二级预防（早发现、早诊断、早治疗）
由于
COPD以气流受限为主要表现，故肺功能测定在早期诊断COPD中有重要意义。在社区开展普查，通过问卷调查、肺功能检查等方法进行筛查，并通过开展卫生宣教，让患者对疾病本身有明确的认识和足够的重视，还应定期随访高危人群和向患者提供医学指导和医疗服务。这样可以有效延缓疾病的发展，提高患者生存质量，并节省医疗花费。
6.3 三级预防（康复治疗）
2006年美国呼吸协会与欧洲呼吸协会
(AST/ERS)在肺康复治疗宣传中指出，肺康复是以证据为基础，对有症状的COPD患者进行多学科综合干预，包括健康教育，药物治疗，心理支持以及运动锻炼等。科学的健康教育和肺康复指导对老年COPD患者有着重要意义。美国胸科学会(AST)2004年颁布的《COPD诊断和治疗指南》中认为，单纯检测FEV1并不能完全反映COPD复杂的临床状态，而是需要一个综合评价COPD病情严重程度的标准［27］。COPD患者的活动能力、生活质量和BODE积分则是判断患者全身状况和衡量疗效的重要方面。
随着医学模式向生物
-心理-社会模式的转变，不仅要提高COPD患者的生存率，更要提高其生活质量，使其达到最佳的健康状态。坚持COPD三级预防可降低发病率和病残率，提高患者生活质量，从而有效降低患者的间接经济负担，最大限度地减少COPD等慢性疾病对国家、社会和家庭所造成的经济负担。
上一篇：
温故而知新：华法林的安全应用[ 10-27 ]
下一篇：
脑卒中的预防与控制[ 03-02 ]
