学科交叉：卒中相关性肺炎诊疗进展
学科交叉：卒中相关性肺炎诊疗进展
自2003年德国科隆大学附属医院Hilker教授等首次提出卒中相关性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）的概念以来，SAP逐渐受到学者的重视。为提高SAP的诊疗水平，我国于2010年发布了《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》。近年来随着研究的深入，SAP危险因素、病理生理机制及诊疗策略等方 面取得了诸多进展。
1定义和概况
长期以来SAP的定义相对笼统，相关术语繁多，部分文献以卒中相关性胸腔感染、卒中相关性下呼吸道感染、卒中相关性急性呼吸综合征、吸入性肺炎或卒中后肺炎等名称术语表示。依据2010年中国专家共识意见，SAP是指原无肺部感染的卒中患者在急性期所患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症。英国卒中与血管研究中心Smith教授领导的卒中并发肺炎共识（Pneumonia in Stroke Consensus，PISCES）研究组近期发布共识：鉴于肺炎的概念在全球范围内被普遍接受和熟悉，建议将卒中急性期所并发的一系列下呼吸道感染统称为SAP；并将SAP发病时间限定为卒中发病7d内。
SAP是卒中重要的并发症之一，其发生率为5%-30%。SAP多出现于卒中发病后1周之内，尤其是发病后3d左右。多项研究表明，SAP不但显著延长患者住院时间、增加医疗费用，而且是致残率和致死率升高的重要危险因素。
卒中并发SAP的临床常见危险因素包括：老年、男性、吸烟史、糖尿病、高血压、心房颤动、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困难、喂养方式、机械通气、应用抑酸药物、预防性应用抗生素、卒中类型、部位和严重程度等。基于上述危险因素，国内外学者通过研究分析提出了多项SAP风险评估工具。2012年，Hoffmann等基于德国15335例缺血性卒中病例研究，制定了A2DS2评分量表以评估SAP风险。A2DS2评分量表总分为10分，其中年龄≥75岁（age，缩写A）1分，心房颤动（atrial fibrillation，缩写A）1分，吞咽困难（dysphagia，缩写D）2分，男性（male sex，缩写S）1分，卒中严重程度（stroke severity，缩写S）总分为5分，按照美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分值分为轻度（NIHSS≤4分）为0分，中度（NIHSS5-15分）为3分，重度（NIHSS≥16分）为5分。SAP发生率随着A2DS2评分增加显著上升，A2DS2评分为0分时SAP的发生率为0.3%，而A2DS2评分为10分时SAP的发生率高达39.4%。李琳等研究证实了A2DS2评分可为缺血性卒中SAP危险分层提供依据。冀瑞俊等通过对中国国家卒中登记数据库（China National Stroke Registry，CNSR）的病例进行分析，陆续于2013年和2014年提出了2套评分系统，以分别预测急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）和自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）院内SAP的发生。2015年，英国的一项多中心队列研究纳入患者卒中前独立行为能力（改良Rankin量表评分）、性别、年龄、NIHSS评分等4项指标，提出了一项更为简洁的评分系统以预测SAP的发生。然而，上述评分系统的敏感性和特异性均有待于临床进一步验证。
2病理生理机制
2.1 误吸理论
卒中患者通常伴有不同程度的意识障碍和吞咽功能障碍，两者是导致误吸的重要因素。卒中患者吞咽障碍的发生率为37%-78%，其进一步导致误吸，误吸物不仅是口咽部的分泌物，还有吸入鼻腔慢性炎性分泌物、口腔内残留的食物、胃肠道内容物和反流的消化液，其中含有大量病原微生物，病原体负荷达到一定程度就会引发肺炎。此外，部分患者还有隐性吸入的可能，这些患者虽然没有剧烈的咳嗽表现，依然存在误吸，需要临床医生高度重视。
SAP的概念提出伊始，误吸理论被认为是导致其发生的主要病理生理机制。然而，临床研究发现在相同的意识障碍和吞咽功能障碍水平下，卒中患者发生肺炎的概率要显著高于其他疾病患者。此外，尽管卒中患者意识障碍和吞咽功能障碍持续存在，卒中急性期肺炎的发生率要显著高于其他病程时段。上述现象单纯用误吸理论不能得到很好的解释，因此提示SAP的发生尚存在其他重要的病理生理机制。
2.2 卒中后免疫功能障碍
早在20世纪70年代，研究者就在AIS患者中发现免疫功能障碍现象。2005年Meisel等发现中枢神经系统损伤后可引发机体免疫系统和中枢神经系统的调节失衡，导致继发性免疫抑制，并将其称为中枢神经系统损伤介导的免疫缺陷综合征（CNS injuryinduced immunodepression，CIDS）。目前，已有多项研究证实卒中后可引发机体出现免疫功能障碍，其在SAP的发生中所起到的作用也日益受到重视。
卒中后引发机体出现的免疫功能障碍可能与交感神经系统、副交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）轴的过度激活有关。2003年，Prass等通过动物实验发现，脑缺血局部促炎细胞因子增加，通过激活交感神经系统，导致快速而持久的细胞免疫功能抑制，表现为单核细胞活性下降、淋巴细胞凋亡和Th1/Th2比例改变，从而使机体免疫功能下降，易于引发感染。此后，多项针对卒中患者的临床研究也观察到了类似的现象，且在病灶范围较大或位于岛叶皮层的卒中患者中，免疫功能抑制表现得更为突出。上述研究进一步证实了交感神经系统激活是卒中后机体出现免疫功能障碍的重要原因。卒中还可激活副交感神经系统，通过巨噬细胞烟碱受体抑制外周细胞因子释放，从而抑制机体免疫功能。此外，卒中可通过激活HPA轴，促使肾上腺皮质束状带分泌大量的糖皮质激素。糖皮质激素本身具有较强的抗炎症反应，并可通过引发T淋巴细胞凋亡而抑制机体免疫功能。
2007年，Dirnagl等提出卒中后免疫抑制对脑损伤可能是一种保护机制，即卒中后血脑屏障和脑组织的破坏，使正常情况下免疫细胞不能识别的脑部抗原表位暴露出来，导致T淋巴细胞发生抗炎性攻击反应，而卒中后免疫功能障碍可能对其有阻抑作用，从而产生中枢神经系统保护的作用。然而，近期Winklewski等经过研究提出卒中后发生的SAP可以反过来作用于中枢神经系统，重新启动针对脑部抗原的免疫反应，从而引起中枢神经系统的二次损伤，即所谓的“脑-肺炎症反应恶性循环”学说。此学说或许可以作为卒中患者并发SAP临床预后不良的原因之一。
3诊断标准
目前，SAP尚缺乏国际统一的诊断标准。国内多依据2010版《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》，将SAP的诊断标准分为临床诊断和病原学诊断两个方面。
临床诊断是指卒中发生后新出现或进展性肺部浸润性病变，合并2个以上临床感染症状：发热≥38℃；新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性分泌物，伴或不伴胸痛；肺实变体征，和（或）湿罗音；外周血白细胞≥10×10^9/L或≤4×10^9/L，伴或不伴核左移。同时排除某些与肺炎临床表现相近的情况如肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润及肺血管炎等。病原学诊断通常应用深部咳痰、气管内吸引、肺泡灌洗、保护性毛刷采集呼吸道标本，并进行细菌定量培养；4种标本分别采用10^7、10^6、104和10^3cfu/ml为诊断阈值。超过阈值浓度生长的细菌判断为病原菌，低于阈值浓度的则认定为定植或污染菌。病原学诊断较临床诊断可提高SAP诊断的准确性，且有助于指导针对性抗生素治疗方案的制定，临床工作中应尽可能地积极采用。
PISCES研究组建议采用改良的美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的肺炎诊断标准，并依据胸片是否具有典型肺炎表现将诊断标准分为确诊患者和疑诊患者。该诊断标准较为实用，且有助于SAP早期诊断，但其可靠性、有效性以及对于指导临床诊疗行为（包括抗生素应用）和改善预后的价值，尚有待于进一步的研究验证。
4病原学特点
肺炎的总体病原学培养的阳性率偏低，卒中患者由于神经功能受损通常存在意识障碍、咳嗽反射减弱等情况导致SAP病原学标本取材尤为困难，因此国内外关于SAP的病原学资料较为有限。2011年，Westendorp等进行的一项meta分析研究显示，SAP与早发医院获得性肺炎和社区获得性吸入综合征的致病菌谱相似，其最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和革兰阴性菌（如肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肠杆菌属等）。SAP的致病菌谱特点与卒中患者鼻腔及口咽部的常见定植菌分布大致相吻合，这也间接证实了误吸是导致SAP的重要因素之一。
郭伟等对367例SAP患者病原菌及耐药情况进行研究发现，病原菌以革兰阴性菌为主，占97.82%，其中铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌为优势菌，上述菌株总体耐药率比较高，以鲍曼不动杆菌最为显著，哌拉西林/舒巴坦对临床分离的优势菌具有相对较好的敏感性；革兰阳性菌占2.18%，以金黄色葡萄球菌为主，并且均为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。近期一项针对老年SAP患者进行的病原学回顾性研究显示，病原菌以革兰阴性菌为主，占81.82%，其中前4位病原菌分别为肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和大肠埃希菌，革兰阴性菌对头孢他啶、头孢呋辛和头孢西丁等常用抗菌药物耐药率均超过50％；革兰阳性菌占9.41%，以金黄色葡萄球菌为主，对万古霉素、替考拉宁耐药率较低；真菌占8.77%，以白色假丝酵母菌为主。
5预防策略
SAP与卒中患者不良神经功能预后和死亡率升高密切相关。如何进行有效预防避免其发生发展临床意义重大，近年来相关研究层出不穷。然而，SAP发病的危险因素众多，病理生理机制复杂，虽然部分预防策略已应用于临床实践并取得了较好的效果，但是许多预防策略仍存在争议，有待于进一步的研究。SAP预防策略主要包括非药物预防策略和药物预防策略两大类。
5.1 非药物预防策略
保持床头抬高30°-45°、加强手卫生和口腔护理是预防SAP发生的简单有效方法。所有卒中患者入院初期避免经口进食，并接受吞咽功能筛查，可显著降低误吸的发生，从而减少SAP发生率。对卒中急性期患者进行呼吸肌功能训练，可增强咳嗽功能，提高气道保护能力，有助于降低SAP的发生。此外，早期被动活动康复、间断声门下吸引对于SAP预防也具有积极的意义。
对于存在持续吞咽功能障碍的卒中患者，临床上通常采用鼻饲术和经皮内镜胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）为患者进行肠内营养。然而，这两种方法不能避免经口误吸的发生，故并不能有效预防SAP。近期一项研究对上述两种方法进行系统评价发现，PEG在营养支持的安全性和有效性方面优于鼻饲术，但在肺炎的发生率方面两者之间差异并无显著性。
5.2 药物预防策略
5.2.1 预防性应用抗生素
动物实验发现预防性应用抗生素可显著降低卒中的病死率及改善预后。然而，预防性应用抗生素的临床价值一直以来饱受争议。2012年发表的一项相关临床研究的荟萃分析显示，预防性应用抗生素可以降低卒中后感染的总体发生率，但并不能降低死亡率。卒中的预防性应用抗生素研究（Preventive Antibiotics in Stroke Study，PASS）作为此方面首个设计严谨的多中心随机对照试验，共纳入2010至2014年间荷兰30个研究中心内2550例卒中患者，其结果显示预防性应用头孢曲松可以降低卒中后感染的发生率，不能改善卒中患者发病3个月的神经功能预后。
总之，目前临床研究提示预防性应用抗生素可降低患者卒中后感染的风险，但并不能改善神经功能预后和死亡率；另一方面，预防性应用抗生素存在诱导细菌产生耐药性的风险；故此预防策略至今未被任何权威指南纳入卒中的标准治疗方案。
5.2.2 选择性消化道去污染（selective decontamination of the digestive tract，SDD）
SDD旨在通过口服或胃管应用不经消化道吸收的抗生素，杀灭口咽部和胃肠道的条件致病性需氧菌，避免其移行和异位，以预防SAP的发生。迄今为止，仅有一项英国的小样本研究发现SDD可减少卒中患者口咽部革兰阴性需氧菌的定植和SAP的发生率，但对死亡率没有显著影响。SDD对SAP发生率和预后的作用尚有待进一步明确，目前并不建议在卒中患者中常规应用。
5.2.3 针对误吸理论的药物预防策略
血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）可能通过增加血清P物质水平，提高机体咳嗽反射水平，减少误吸，从而降低SAP的发生。抗血小板药物西洛他唑也可通过促进局部血液循环，增加P物质和多巴胺水平，起到类似的预防作用。由于ACEI和西洛他唑均需要较长的时间才能发挥上述效应，因此两者对于卒中急性期的SAP预防价值有限。此外值得一提的是，上述两种药物对于SAP的预防效果在不同种群之间的差异巨大，表现为在日裔和亚洲人群中效果显著，而在白种人群中则基本无效。
5.2.4 针对卒中后免疫功能障碍的药物预防策略
此类药物主要通过作用于卒中后免疫功能障碍的病理生理机制的不同环节，改善机体免疫功能，是当前研究的热点。动物实验已证实β受体阻滞剂普萘洛尔可通过阻断交感神经系统过度兴奋，减少淋巴细胞凋亡和Th1/Th2比例改变，从而改善机体免疫功能，降低SAP的发生率和病死率。此外，糖皮质激素受体拮抗剂（如美服培酮）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂Q-VD-OPH和高选择性免疫抑制剂FTY720等药物研究均显示出较好的应用前景。然而，上述药物多处于基础研究或动物实验阶段，其有效性和安全性尚有待于进一步的临床试验证实。
6治疗策略
6.1 综合治疗
SAP的综合治疗主要包括：积极治疗原发病、维持呼吸道通畅、保证充分的氧合、相关并发症的处理、营养支持治疗和维持水电解质平衡。
6.2 抗生素治疗
SAP的诊断一旦确立，应尽早开始经验性抗生素治疗。初始经验性抗生素治疗抗生素方案的选择应该综合考虑宿主因素、SAP发病时间、药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征以及当地病原流行病学特点等因素。鉴于SAP多于患者入院后数天之内发病，国外有学者提出其初始经验性抗生素治疗可参照早发医院获得性肺炎治疗指南的相关内容。国内SAP诊治专家共识推荐广谱青霉素-β内酰胺酶抑制剂的复合制剂作为初始经验性抗生素治疗的常用药物，重症患者则首选碳青霉烯类抗生素。在初始经验性抗生素治疗的基础上，应尽快通过临床标本培养和药敏鉴定，确定致病原，为靶向抗生素治疗提供依据。
初始经验性抗生素治疗推荐选用静脉制剂，且疗程一般不超过3-5d，期间应在疗效反应和病原学资料的基础上及时调整用药。一旦患者临床症状改善且胃肠道功能正常，可改为口服治疗，平均总疗程7-10d。如致病菌考虑为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌，应适当延长疗程至10-21d。
7展望
SAP是卒中后严重的并发症，与患者神经功能预后不良和死亡率升高密切相关。尽管近年来相关研究取得了一些进展，但仍有许多问题悬而未决。首先，目前尚缺乏国际公认的SAP诊断标准，导致相关临床研究结果之间呈现出较大的异质性，研究价值和意义削弱。作为一种特殊类型的医院获得性肺炎，SAP的病理生理机制和临床特点有待于进一步阐明，为早期识别高危因素及针对性防治提供指导。预防性应用抗生素、SDD、ACEI及β受体阻滞剂等药物预防策略的作用也亟需进一步研究验证。
中国卒中杂志 2016年4月第11卷第4期
作者：单凯 郭伟（首都医科大学附属北京天坛医院急诊科）
作者：单凯 郭伟（首都医科大学附属北京天坛医院急诊科）
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